8 de febrero de 2015

La fecundación in vitro triparental

El otro día me quedé pasmado al ver en la televisión que el Parlamento del Reino Unido había aprobado una ley sobre fecundación in vitro triparental. Lo primero que pensé fue que con esto se trataba de hacer embriones que fuesen una combinación genética de tres padres/madres. Por supuesto, me pareció algo éticamente monstruoso para lograr algo que parece un mero capricho, a saber que el niño se parezca a su padre y a su madre, pero que tenga un toque de un amigo del padre que “mola”. Atroz.

Pero posteriormente me he enterado mejor de en qué consiste el asunto. Y lo he hecho a través de un magnífico artículo, con una excelente información médico-científica y unas consideraciones morales al respecto muy ilustrativas. El artículo es técnicamente difícil de entender para profanos, por lo que me permito intentar “traducirlo” un poco más a “román paladino, en el cual suele el pueblo fablar a su vecino” (así decía Gonzalo de Berceo) [1]. Ello no obstante, adjunto también el artículo citado. No obstante, al final de esta entrada se puede ver el artículo citado.

El problema es mucho más complejo de lo que yo me creí a primera vista. No se trata de hacer un cocktail de tres personas por capricho. Existe una enfermedad terrible que se transmite de madre, exclusivamente de madres, a hijos, varones o hembras, a través del citoplasma del óvulo. El citoplasma es el contenido de la célula que está fuera del núcleo de la misma en el que están los cromosomas. Es decir, que en el citoplasma no hay componentes del código genético que me hace tener el pelo negro o rubio, ni ninguna otra característica observable. Sin embargo en el citoplasma sí hay “cosas” que, si no funcionan, pueden generar (y generan) enfermedades terribles. Y como el citoplasma del embrión proviene única y exclusivamente del óvulo, sin que el espermatozoide aporte nada, la enfermedad se transmite sólo por las madres. La idea del sistema triparental es la siguiente: Tomemos el óvulo de una mujer que quiere tener hijos pero cuyo citoplasma no funciona. Saquemos de él el núcleo con su carga genética y trasplantémoslo al citoplasma de un óvulo de una mujer sana al que se le ha extraído el núcleo. Ahora, ese óvulo híbrido, con el citoplasma sano de la donante y el núcleo de la futura madre, fecundémoslo in vitro, como en cualquier proceso de fecundación in vitro, e implantémoslo en el útero de la madre. Es decir, una vez obtenido el óvulo híbrido la técnica es en todo similar a una fecundación in vitro. Pero hay que tener en cuenta tres cosas. Primera, que el inicio de esto no es un capricho absurdo, sino una terrible enfermedad, y que, por tanto, las razones subyacentes son totalmente respetables. Segundo que en esa hibridación se está trabajando con óvulos y no con embriones y, tercera, que no hay ningún tipo de manipulación del código genético que influirá en cómo sea el hijo. Éste será una combinación de los genes del padre y de la madre.

Todo esto quita, sin ninguna duda, una buena parte de los problemas éticos del proceso. Pero, ojo, aunque quita una parte, de ninguna manera los quita todos. Hay aún muchas cosas que considerar que intentaré desgranar a continuación, de acuerdo con el artículo fuente.

En primer lugar subsisten, amplificados, los problemas éticos de la fecundación in vitro que son básicamente dos. El primero, el hecho de que para conseguir que un embrión fecundado in vitro acabe implantándose en el útero de la madre, hay que producir una gran cantidad de embriones que, o bien mueren en el proceso o que posteriormente tienen que ser desechados o congelados. Si esta tasa de embriones producidos para obtener uno útil es muy alta en una técnica como la fecundación in vitro normal que lleva más de treinta años utilizándose, cabe esperar que sean muchos más los óvulos manipulados necesarios para una implantación viable. Y producir embriones para desecharlos es éticamente inaceptable.

Por otro lado, y este es el segundo problema ético, es que en los niños engendrados por fecundación in vitro normal, el riesgo de que a lo largo de la vida desarrollen determinadas enfermedades graves, incluido el cáncer, se multiplica por 3 o 6 veces, según la enfermedad de que se trate. No parece disparatado pensar que si lo que se implanta es un embrión proveniente de un óvulo híbrido manipulado, ese riesgo sea aún mayor, lo que agrava el problema ético subyacente.

Además, está el problema de que puede esperarse que para obtener un óvulo híbrido sean necesarios muchos óvulos, tanto de la madre como de la donante. No hay experiencia de cuál puede ser este ratio, puesto que esta técnica está en pañales. Pero tenemos un antecedente. Para la clonación de la oveja Dolly, y otras clonaciones en mamíferos, se introduce en el citoplasma de un óvulo el núcleo completo de una célula del organismo que se quiere clonar. Para conseguir un embrión clonado es necesario hacer esta operación con numerosos óvulos. Cabe esperar que para introducir con éxito el núcleo de un óvulo en otro, la dificultad sea, al menos, la misma. Esto hace que para disponer de un óvulo híbrido, harían falta muchos óvulos sanos y, por lo tanto, muchas mujeres donantes de óvulos. Por cada madre que quisiese que se le aplicase ese tratamiento harían falta, primero, muchos óvulos de donantes para obtener un óvulo híbrido y, después, muchos embriones producidos por esos óvulos para que uno se implantase. Es decir, muchos multiplicado por muchos óvulos de donantes, muchos al cuadrado, o sea, muchísimos. En la medida en que hubiese una demanda alta de ese tratamiento, aparecería un enorme mercado de óvulos. Pero la obtención de óvulos de los donantes no es, de ninguna manera un proceso trivial o inocuo dado que para su obtención las donantes de sus óvulos han de someterse a tratamientos hormonales, que no son precisamente inocuos. Entre los muchos riesgos conocidos hay que señalar el llamado ‘síndrome de estimulación ovárica’, con consecuencias a veces muy graves para la salud de las donantes de óvulos”[2]. Por supuesto, acabarían siendo las mujeres más pobres las que, para obtener algunos ingresos, tuviesen que soportar estas consecuencias. Aunque la manipulación de óvulos no tiene, en sí misma, ningún problema moral, no parece muy ético jugar con la salud de las donantes, sean ricas o pobres.

En definitiva, parece obvio que el Parlamento británico está dando los pasos necesarios para crear un problema ético de primera magnitud y, lo que es más grave, para que otros países sigan la misma senda. Muchas cosas son técnicamente posibles pero, desde luego, no todo lo que es posible es éticamente aceptable. Ni tampoco todo lo que persigue un fin bueno. Este es uno de esos casos. Respeto enormemente el problema de una mujer que no pueda tener hijos por miedo a transmitirle una terrible enfermedad. Sería muy deseable que hubiese alguna forma de curar esa enfermedad o de evitar ese problema. Pero no a costa de producir ingentes cantidades de embriones para el descarte, de crear un problema de salud para las donantes de óvulos y de hacer que nazcan niños con muy altos riesgos de contraer otras enfermedades tan terribles como la que se pretende evitar con esta técnica. Si el dinero que se invierta en esto se invirtiese en curar de otra forma esta enfermedad u otras, creo que estaría mucho mejor empleado.


Los niños triparentales. Entre la utopía y la irresponsabilidad

Por Nicolás Jouve, catedrático de Genética y presidente de CiViCa

La biotecnología en relación con la reproducción humana es una fuente de noticias y sorpresas que fascina a mucha gente. Sin embargo, puesto que la realidad, por utópica que sea, es algo de lo cual la gente siente la necesidad de tomarse frecuentes vacaciones, es preciso poner los pies en el suelo y analizar fríamente los hechos, las posibilidades reales y las connotaciones éticas sin dejarse llevar por la ficción que muchas veces se oculta en determinadas fantasías, más propias de una novela de Aldous Huxley.

El hecho es que pasado 3 de febrero se aprobó en el Parlamento británico una petición sobre un discutido método de obtención de embriones humanos por fecundación in vitro, con la peculiaridad de que los embriones procederían no de dos parentales (óvulo y espermatozoide), sino de tres (dos óvulos y un espermatozoide). La originalidad consiste en que antes de la fecundación in vitro, se produce un óvulo híbrido o mixto, utilizando el núcleo de un óvulo y el citoplasma de un segundo óvulo (óvulo aloplásmico).

La intención de esta complicada operación es tratar de evitar la transmisión de los orgánulos citoplásmicos -las mitocondrias- de los óvulos de madres portadoras de deficiencias en el ADN mitocondrial, cuando estas podrían ser causa de transmisión de enfermedades degenerativas a sus hijos. Conocida tal circunstancia, en lugar de una renuncia a la maternidad o la invitación a la adopción, se les ofrece la utópica solución de embarcarse en una aventura tecnológica sin precedentes experimentales suficientes, consistente en aprovechar solo una parte de sus óvulos, el núcleo, y sustituir su citoplasma por el del óvulo de una donante.

Pero vayamos por partes. Lo primero es recordar que en la fecundación humana, como en la de los organismos superiores con reproducción sexual natural, el cigoto que se produce recibe el citoplasma solo a través del gameto femenino, además de dos pronúcleos, uno materno y otro paterno, cada uno con la mitad de la información genética del núcleo resultante de su fusión. Lo segundo a tener en cuenta es el volumen de información que se recibe de cada uno de los gametos. En una fecundación normal el ADN nuclear de cada gameto tiene unos 3.175 millones de pares de bases nucleotídicas (los peldaños de la escalera de la doble hélice), lo que equivale a la información de unos 21.000 genes repartidos en 23 piezas -los cromosomas-. El citoplasma del óvulo posee además una pequeña cantidad de ADN en las mitocondrias, en forma de unos anillos de unos 16.569 pares de bases, que encierran la información de 37 genes. De este modo, la información mitocondrial es mínima respecto a la que aporta el genoma nuclear, menos del 0,1% en términos de genes.

Sin embargo, esos pocos genes del ADN mitocondrial, que solo pasan de padres a hijos por vía materna, tienen un papel importantísimo como elementos que aportan la información necesaria para la síntesis de moléculas que intervienen en el metabolismo celular. Constituyen la central energética de las células. Debido a ello, las alteraciones en alguno de los genes mitocondriales puede determinar la transmisión de algunas enfermedades relacionadas con el metabolismo celular. Se trata de enfermedades raras, ya que su aparición es menor de 1 en 5.000 niños nacidos vivos, pero son enfermedades tan graves como la encefalomielopatía mitocondrial (MELAS), o la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), u otras de menor importancia que pueden producir un deterioro progresivo de determinados órganos de los niños después del nacimiento.

Lo que se persigue con la producción de los embriones de tres parentales es producir óvulos aloplásmicos, es decir, con el núcleo de la madre y el citoplasma de otra mujer.
Sin negar la buena intención de la metodología que se propone, es preciso subrayar los inconvenientes tecnológicos y éticos que comporta, para después preguntarse una vez más si es éticamente aceptable todo lo que es técnicamente posible.
En primer lugar, está por demostrar la posibilidad de éxito en el traslado del núcleo de un óvulo al ambiente citoplásmico de otro. No hay casuística académica experimental suficiente para aventurar éxito en esta delicada operación. Es previsible que la técnica a aplicar, que se ha denominado ”trasplante pronuclear”, tropiece con muchas dificultades, como así ha ocurrido con la técnica homóloga del “trasplante nuclear”, experimentada en numerosas ocasiones para obtener clones de mamíferos, tras el experimento pionero de la malograda oveja ‘Dolly’. Experimentos que además de irreproducible por razones éticas se han considerado ilegales en seres humanos en los países desarrollados.

De cualquier forma, el “trasplante pronuclear” en sí mismo no plantearía serias objeciones éticas, pues al tratarse de gametos no estaríamos alterando nada parecido a una vida humana. Un gameto no es equivalente a un embrión, sino anterior a la creación del embrión. Pero la realidad es la que es, y si hay dificultades en el trasplante de núcleos somáticos a óvulos, o si los clones resultantes tienen problemas de salud y una vida limitada, qué no ocurrirá con el futuro de los gametos con el núcleo de un óvulo y el citoplasma de otro.

Pero el verdadero problema ético vendría después, ya que, supuesto se lograse el “trasplante pronuclear”, lo que viene a continuación es la utilización del óvulo aloplásmico conseguido para producir un embrión por fecundación in vitro o por inyección intracitoplásmica, que son los métodos habituales de aplicación de estas técnicas desde hace más de 30 años. Este paso podría parecer más fácil, aunque está por ver en qué proporción surgirían embriones viables, si es que es viable alguno, y en qué condiciones son viables. Aquí es donde radica el mayor problema ético. Lo más probable es que haya que repetir y repetir la operación hasta conseguir un embrión viable, y desechar y desechar numerosos embriones humanos. Difícil de aventurar un dato, pero si la fecundación in vitro tiene un éxito de un 28-30% en los laboratorios en que se lleva a cabo, y de las manipulaciones de los embriones que se realizan en el llamado “diagnóstico genético preimplantatorio” solo son aprovechables un 2% de los embriones manipulados, ¿cuál será la proporción de embriones triparentales viables?
Lo que nos lleva a la necesidad de contar con muchos óvulos, circunstancia que también se produciría si la tecnología de los tres parentales resultara eficaz. En cualquiera de los casos el método promovería el aumento del “mercado de óvulos”, con todas las consecuencias que ello encierra. A este respecto, deben conocerse los riesgos de la donación (o venta) de óvulos, presentes a corto y largo plazo, dado que para su obtención las donantes de sus óvulos han de someterse a tratamientos hormonales, que no son precisamente inocuos. Entre los muchos riesgos conocidos hay que señalar el llamado “síndrome de estimulación ovárica”, con consecuencias a veces muy graves para la salud de las donantes de óvulos.

Supuestamente superados los pasos de la obtención de los óvulos aloplásmicos, el trasplante pronuclear y la fecundación in vitro, y obtenidos los embriones triparentales, la gran duda la plantean las condiciones de viabilidad y salud de las vidas humanas procedentes de esta tecnología.

Aquí hay que advertir sobre algo de lo que se habla poco, pero que es una realidad de la medicina pediátrica actual. Cada vez se conoce más y mejor sobre el delicado equilibrio fisiológico interno y externo necesario para el desarrollo embrionario y la influencia negativa que pueden ejercer determinados factores ambientales como inductores de las llamadas modificaciones epigenéticas, con consecuencias en la aparición de defectos congénitos y discapacidades al nacer. En este sentido, se ha extendido la preocupación por el aumento de casos de neonatos procedentes de las técnicas de fecundación in vitro que muestran bajo peso en el nacimiento y un incremento de 3 a 6 veces de determinados síndromes, cáncer infantil y diversos tipos de alteraciones. Aunque la mayoría de los niños procedentes de la fecundación in vitro tienen un desarrollo normal, el aumento de estos defectos epigenéticos es un hecho que se ha relacionado con factores incontrolados derivados del uso de la tecnología de la fecundación in vitro.

En el caso de los niños triparentales la manipulación es aún mayor que en la simple fecundación in vitro. Dado que se trata de una nueva tecnología, no hay seguridad ni hay manera de saber cuál sería el impacto en la salud de los niños que salieran adelante, producidos con esta tecnología. ¿Quién es capaz de garantizar la salud de los niños de origen triparental? Para mí que es una irresponsabilidad prestarse a una aventura tecnológica con muy pocas garantías de éxito y escasa seguridad. Podríamos estar creando embriones humanos, vidas humanas defectuosas, que ante la duda serían descartadas antes de su implantación en el útero materno o nacerían con problemas de salud, de alcance imprevisible, aunque no fuesen debidos a una herencia mitocondrial defectuosa.

Después de todo lo dicho habrá que repetir la pregunta en condicional: ¿sería éticamente aceptable todo lo que parece técnicamente posible?

Nicolás Jouve es catedrático de Genética y presidente de CiViC



[1] Yo soy un profano, pero un profano un poco ilustrado, de ahí que me atrava a esta traducción del “latín” al “román paladino” de Berceo.
[2] Cita textual del artículo fuente.